N°492 du 6 mars 2012

Mutation des gènes d’épissages dans les SMD : implications cliniques.
La mise en évidence de mutations de gènes impliqués dans l’épissage de l’ARN constitue une découverte majeure dans la biologie des syndromes myélodysplasiques (SMD). D’une manière générale la mise en évidence de mutation permet d’une part de mieux comprendre la physiopathologie de la maladie mais aussi de mieux classer le SMD au plan diagnostique et pronostique. De nombreux gènes sont concernés, assurant différentes fonctions. Le gène le plus fréquemment muté est TET2, impliqué dans le contrôle épigénétique de la transcription. D’autres gènes assurant le même type de fonctions sont aussi retrouvés réarrangés dans les SMD : ASXL1, EZH2, DNMT3A et d’autres gènes ayant d’autres fonctions sont aussi retrouvés mutés dans les SMD : RUNX1, IDH1/2, TEL/ETV6, TP53et NRAS. L’épissage est un processus complexe et finement régulé dont les principaux acteurs sont représentés par 5 ribonucléoprotéines nucléaires (snRNP) qui forment, avec leurs nombreux partenaires, le spliceosome. Le spliceosome transforme l’ARN prémessager en mRNA mature, contrôlant ainsi la grande diversité des variant d’épissage. Chaque snRNP est composée d’un petit ARN nucléaire riche en uridine. Elle interagit avec de nombreuses protéines et possède une fonction spécifique dans la réaction d’épissage. Les mutations découvertes dans les hémopathies myéloïdes semblent toucher les étapes initiales de l’épissage comme la reconnaissance du site accepteur en 3’ ou le recrutement de la snRNP U2. Bien que certaines de ces mutations aient été trouvées comme modifiant la réaction d’épissage in vitro, le mécanisme de leur effet leucémogène reste inconnu. Leur association à certains phénotypes est bien établie comme pour les mutations de SF3B1 et la présence de sidéroblastes en couronnes. L’implication pronostique de ces mutations reste peu connue et une étude  européenne fait le point sur l’impact bioclinique des mutations de SF3B1, SRSF2, ZRSR2 et U2AF35 chez 221 SMD en corrélant leurs présences aux données biocliniques habituelles de même qu’à la présence de mutations d’ASXL1, CBL, DNMT3A, ETV6, EZH2, IDH1/2, JAK2, NRAS, RUNX1, TET2 et de TP53 (1). Des mutations de gène d’épissage étaient retrouvées chez 95 des 221 malades.  Elles étaient mutuellement exclusives et moins fréquentes chez les malades avec mutation de p53 ou ayant un caryotype complexe. Les mutations de SF3B1 s’associaient à une faible concentration d’hémoglobine, une hyperleucocytose et une thrombocytose. Elles étaient significativement associées à la présence de mutation de DNMT3A. Les mutations de SRF2 s’observaient dans les AREB avec thrombopénie profonde. Les réarrangements de ZRSR2 étaient plus souvent observés dans les SMD d’IPSS int-1 et int-2 avec excès de blastes et souvent une neutropénie isolée. Ces deux derniers types de mutations de facteurs d’épissage étaient plus fréquents en présence de mutations de TET2. Les malades mutés pour U2AF35 avaient une incidence accrue de délétion du chromosome 20 et de mutation d’ASXL1. Un génotype ZRSR2mut/TET2wt  s’associait à une survie brève avec incidence élevée de transformation en LAM. Ce travail débute ainsi le démembrement des mutations du spliceosome et permet de prévoir la construction d’un « IPSS moléculaire ».
Rédacteur : Eric Wattel

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