Quoi de neuf dans la LLC ? |
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| © DDL médias / France-Hémato 2005 |
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| Introduction - Professeur Martine Raphael et Docteur Gérard Tertian | |
| Impact des facteurs pronostiques dans les choix thérapeutiques - Professeur Martine Raphael et Docteur Gérard Tertian | |
| Perspectives d’utilisation des analogues des purines - Professeur Martine Raphael et Docteur Gérard Tertian | |
| Place des anticorps monoclonaux dans le traitement de la LLC - Professeur Martine Raphael et Docteur Gérard Tertian | |
| Les intensifications thérapeutiques dans les stratégies de traitement de la LLC - Professeur Martine Raphael et Docteur Gérard Tertian |
| Perspectives d’utilisation des analogues des purines |
| Professeur Martine Raphael et Docteur Gérard Tertian (Service d’Hématologie Biologique, Hôpital Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre) |
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| Ont été passés en revue les résultats des traitements par la fludarabine, seule ou en association avec d’autres chimiothérapies et/ou avec un anticorps monoclonal anti-CD20, dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique, de la maladie de Waldenström et des lymphomes folliculaires. • Fludarabine et leucémie lymphoïde chronique Dans les premières études publiées, la fludarabine utilisée en monothérapie et en deuxième ligne de traitement a permis d’obtenir des taux de réponse objective (RO) et de réponse complète (RC) respectivement de 38% et 13% dans la série de Grever MR (Nouv Rev Fr Hematol 1988) et de 57% et 13% dans celle de Keating MJ (Blood 1989). La fludarabine en monothérapie et en première ligne de traitement donne des résultats supérieurs : 78% de RO et 29% de RC dans la série de Keating MJ (Blood 1998), 63% de RO et 20% de RC (contre 4% dans le bras chlorambucil) dans celle de Rai KR (N Engl J Med 2000). L’étude de Leporrier M (Blood 2001) a montré, dans les stades B et C, la supériorité de la fludarabine sur la polychimiothérapie CHOP en termes de taux de RC (40,1% vs 29,6%) mais une absence de bénéfice sur la survie médiane et la survie globale à 5 ans. L’association fludarabine-cyclophosphamide (FC) en première ligne par voie intraveineuse donne, dans la série de O’Brien SM (J Clin Oncol 2001), 88% de RO, 35% de RC et un délai avant progression supérieur à 41 mois. La série de Eichhorst BF (ASH 2003) montre une supériorité significative de l’association FC par rapport à la fludarabine seule en termes de RO (94,2% vs 85,7%) et de RC (20,2% vs 8,6%) mais pas de différence pour le délai avant progression. L’association fludarabine-cyclophosphamide-rituximab a fait l’objet de deux publications récentes : - dans la série de Keating MJ (J Clin Oncol 2005), 224 patients de stade avancé ou en progression ont été traités par cette association en première ligne : le taux de RC était de 70%, celui de réponse partielle ganglionnaire (nRP) de 10% et celui de réponse partielle (RP) de 15% soit un taux de RO de 95%. 67% des patients avaient moins de 1% de cellules leucémiques dans la moelle en cytométrie de flux après traitement. - la série de Wierda W (J Clin Oncol 2005) a montré, chez 177 patients antérieurement traités, 25% de RC, 16% de nRP et 32% de RP (soit un taux de réponse globale de 73%) ; une rémission moléculaire médullaire a été obtenue chez 32% des patients mis en RC. La médiane de durée de réponse est de 28 mois. Dans ces deux séries, la toxicité principale est la myélosuppression : dans la série de Keating, 52% des cures ont été compliquées d’une neutropénie de grade 3 ou 4 et un tiers des patients ont présenté au moins un épisode infectieux. L’association fludarabine-alemtuzumab (Campath®) a été testée par Elter T (J Clin Oncol 2005) chez 36 patients : 78% étaient de stade C, 33% étaient réfractaires, le nombre de traitements antérieurs étant en moyenne de 2,6. Dans un premier temps, une escalade de dose de Campath® était réalisée (3 mg, 10 mg puis 30 mg) puis le traitement comportait 6 cures associant fludarabine (30 mg/m²/j de J1 à J3 en IV) et Campath® (30 mg/j de J1 à J3 en IV). Les taux de RO, de RC et de RP étaient respectivement de 83%, 30% et 53%, la maladie était stable chez 3% et progressait chez 14% des patients. La survie médiane était de 35,6 mois et le délai avant progression de 13 mois. La toxicité était surtout la myélosuppression (26% de neutropénies, 5% d’infections dont 2% d’aspergilloses, 30% de thrombopénies). La fludarabine est également efficace par voie orale dans la LLC : une dose per os de 40 mg/m² est équivalente à une dose de 25 mg/m² en IV. La biodisponibilité n’est pas influencée par l’alimentation. Les séries rapportées par Rossi JF (J Clin Oncol 2004) et Boogaerts MA (J Clin Oncol 2001) ont montré l’efficacité de la forme orale en première ligne (71,6% de RO, 37% de RC) et en deuxième ligne (46,5% de RO, 20,5% de RC). La voie orale apparaît équivalente à la voie intraveineuse. L’association par voie orale de fludarabine et de cyclophosphamide (FC) en première ligne de traitement chez 75 patients de stades B et C et âgés de 65 ans ou moins (Cazin B, ASH 2003) permet d’obtenir 80% de RO (53,3% de RC, 5,3% de nRP, 21,3% de RP). La maladie est stable chez 8% des patients et progresse chez 12% d’entre eux. La toxicité majeure est la neutropénie (52% de neutropénies de grade 3-4). Maloum K (ASH 2003) a montré, chez 34 patients en RC après traitement oral par FC, l’absence de maladie résiduelle chez 24 patients (dont 3 seulement ont rechuté à 9,22 et 32 mois) et la présence d’une maladie résiduelle chez 10 patients (dont 7 ont rechuté entre 10 et 32 mois). • Fludarabine et maladie de Waldenström En monothérapie la fludarabine en première ligne de traitement permet d’obtenir un taux de RO de 79% dans la série de Foran JM (J Clin Oncol 1999) et de 38% dans celle de Dhodapkar MV (Blood 2001). En revanche, les taux de réponse complète restent bas, respectivement 5% et 3%. En deuxième ligne, les taux de RO et de RC rapportés avec la fludarabine seule sont de 30% et 0%. Dans la série de Leblond V (Blood 2001), la fludarabine en deuxième ligne a une supériorité significative sur la polychimiothérapie CAP (cyclophosphamide, adriamycine, prednisone) en termes de RO (30% vs 11%) et de durée de RO, en revanche la survie médiane est identique dans les deux bras (41 vs 45 mois). L’association cyclophosphamide-fludarabine en deuxième ligne de traitement améliore le taux de RO par rapport à la fludarabine seule (Dimopoulos MA, Leuk Lymphoma 2003 ; Tamburini, Leukemia, in press). Il ressort de ces études que la fludarabine a une place de choix dans la stratégie thérapeutique de la maladie de Waldenström : - en première ligne, elle doit probablement être utilisée en association et les résultats doivent être comparés à ceux obtenus avec les agents alkylants. L’intérêt d’associer le rituximab reste à démontrer. - en deuxième ligne, chez les patients réfractaires ou en rechute après traitement par les agents alkylants, la fludarabine est probablement aussi à utiliser en association. • Fludarabine et lymphomes folliculaires En monothérapie et en première ligne de traitement, la fludarabine donne, selon les séries, des taux de RO de 59% à 68% et des taux de RC de 33 à 38% (Solal-Celigny P, J Clin Oncol 1996 ; Coiffier B, Ann Oncol 1999 ; Hagenbeek A, ASH 2001). Dans la série de Coiffier qui comparait la fludarabine à une polychimiothérapie CHVP associée à l’interféron, les taux de RO et de RC sont identiques dans les deux bras. En deuxième ligne, la fludarabine en monothérapie permet d’obtenir une RO chez 68% des patients (Redman JR, J Clin Oncol 1992). L’association fludarabine-mitoxantrone +/- dexaméthasone en première ligne de traitement donne, dans trois séries, des taux de RO de 69%, 94% et 81% et des taux de RC de 20%, 44% et 49% (Crawley CR, Ann Oncol 2000 ; Velasquez WS, J Clin Oncol 2003 ; Foussard C, Ann Oncol 2005). L’association fludarabine-cyclophosphamide-mitoxantrone donne respectivement 95% et 91% de RO et 75% et 61% de RC dans les séries de Montoto S (Ann Oncol 2002) et de Spriano M (2002) avec, dans cette dernière série, une survie à 3 ans de 91%. En association avec les anticorps monoclonaux, un traitement en première ligne par rituximab-fludarabine-cyclophosphamide permet d’obtenir 84,8% de RC (Cohen A, ASH 2002), et, dans deux séries de patients traités par une association fludarabine-mitoxantrone-rituximab, les taux de RC sont de 90% et 71% respectivement (Vitolo U, ASH 2002 ; Zinzani PL, J Clin Oncol 2004). En conclusion, la fludarabine a certainement une place dans le traitement des lymphomes folliculaires en association avec le rituximab, en tenant compte de l’arrivée de nouveaux traitements tels que la radioimmunothérapie. Elle a aussi possiblement une place dans le traitement d’autres lymphomes non Hodgkiniens de bas grade, comme les lymphomes du MALT et les lymphomes de la zone marginale, et dans certains lymphomes du manteau. Nous remercions pour son aimable collaboration le Docteur Stéphane Leprêtre (Centre Henri Becquerel, Rouen). |
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